慢性阻塞性肺病（COPD）影响着全球 3 亿多人的健康。COPD的临床特征包括咳痰、慢性咳嗽、喘息、起效缓慢和持续时间长。常见的治疗策略包括戒烟、支气管扩张剂治疗、辅助供氧、肺康复和肺移植。香烟烟雾（CS）是公认的COPD危险因素，其引起的氧化应激与导致细胞衰老和衰老相关分泌表型（SASP）的各种机制有关。在COPD病程中，CS诱导上皮细胞和成纤维细胞中衰老标志物p16、p19和p21的表达。这种早衰表型使得细胞失去再生能力，从而阻止肺细胞的更新和修复，最终导致COPD发生发展。然而，CS导致肺上皮细胞早衰的分子机制仍未阐明。

一篇发表在《International Journal Of Biological Sciences》期刊中题为"Regulation of lung epithelial cell senescence in smoking-induced COPD/emphysema by microR-125a-5p via Sp1 mediation of SIRT1/HIF-1α"的论文，从microRNA的角度揭示了CS损伤和肺上皮细胞衰老的机制。

该研究发现，与非吸烟者相比，正常吸烟者和 COPD吸烟患者的肺组织中衰老标志物β-半乳糖苷酶和衰老相关蛋白的表达明显增加。其中，这些衰老标志物在COPD吸烟患者肺组织中的表达最为显著。随后为了确定细胞衰老与COPD/肺气肿之间的关系，研究人员将小鼠暴露于具有 0、100、200或300 mg/m3总颗粒物（TPM）的CS环境中16周。TPM越浓，肺组织中β-半乳糖苷酶阳性细胞的百分比越高。肺组织中p21和p27水平也随之升高，并伴随着SASP因子分泌的增加。数据表明COPD/肺气肿与CS诱导的肺上皮细胞衰老有关。

该研究进一步发现，miR-125a-5p调控基因表达并促进细胞衰老。与对照组相比，正常吸烟者和COPD吸烟患者miR-125a-5p水平升高。当敲低miR-125a-5p时，细胞衰老标志物p21和p27减少，β-半乳糖苷酶阳性细胞数目减少，MLE-12细胞衰老相关分泌表型（SASP）表型受到抑制。此外，研究人员将miR-125a-5p抑制剂滴注到小鼠的鼻子中。通过这种方式敲低小鼠肺组织中miR-125a-5p的水平，发现CS暴露引起的肺衰老程度降低。因此可以确定，miR-125a-5p是细胞衰老的调节因子，其参与CS诱导的肺上皮细胞衰老过程。

为了确定miR-125a-5p的靶标，该研究进一步采用了生物信息学数据库挖掘分析。结果发现miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA 3'-UTR区域，其过表达与荧光素酶活性的抑制有关。此外，敲低miR-125a-5p后，Sp1蛋白水平升高。这些结果表明，miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA，转录后调控Sp1蛋白的表达。

随后，为了证实miR-125a-5p通过调节Sp1参与CS诱导的MLE-12细胞的衰老过程，采用miR-125a-5p抑制剂和Sp1 siRNA转染香烟烟雾提取物（CSE）处理的MLE-12细胞。结果显示，Sp1敲低降低了miR-125a-5p抑制剂对MLE-12细胞衰老的抑制作用，Sp1和SIRT1表达水平降低，HIF-1α乙酰化水平升高，细胞衰老标志物p21和p27上调。β-半乳糖苷酶染色结果和SASP分泌水平测定结果均证实了这一点。在暴露于CS的COPD/肺气肿模型小鼠中，敲低miR-125a-5p减轻了CS引起的肺气肿，肺衰老指数蛋白和通路蛋白受到抑制。结果表明miR-125a-5p通过Sp1/SIRT1/HIF-1α通过，促进CSE介导的MLE-12细胞衰老和SASP因子分泌。这些发现为COPD的发病机制提供了实验室证据，为后续研究新的思路，也为疾病治疗提供了新靶点。

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