目前已有大量研究指出线粒体在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）中发挥关键作用，但线粒体功能障碍与这两种疾病之间的因果关系尚不清楚。一些研究表明，炎症反应和肠道微生物群可直接影响线粒体，导致其功能异常；然而，其他研究则显示，即时在没有发生炎症的情况下，线粒体功能也可能受到影响。

其次，IBD或CRC治疗的挑战之一是不同患者之间的异质性，随着组学的发展，提供了探索IBD和线粒体功能紊乱之间关系的工具，研究发现脂肪酸β-氧化（FAO）和丙酮酸代谢、氨基酸代谢和三羧酸循环（TCA）的代谢中间体在IBD患者发生改变。因此，需要深入探究肠道疾病中线粒体功能异常的分子机制，揭示胃肠道疾病代谢异质性规律，以推动线粒体靶向治疗以及精准治疗的临床发展和优化。

研究要点

线粒体健康对于上皮屏障功能至关重要，包括细胞间连接、分泌的细胞外屏障（黏液和抗菌肽）以及诱导免疫耐受的共生微生物群。

线粒体产生的因子（线粒体活性氧和释放的线粒体DNA）会造成组织损伤和病理反应持续。

参与线粒体功能和质量控制的基因突变与炎症性肠病有关，炎症性损伤导致炎症性肠病的线粒体功能障碍。

肠上皮细胞线粒体功能障碍抑制氧化磷酸化、提高氧水平、破坏黏膜氧梯度，导致为宿主上皮供能的厌氧菌的损失。

线粒体功能障碍与细胞类型的改变有关，这些改变在慢性损伤的情况下会引起结直肠肿瘤的发生。在已确诊的结直肠癌中，线粒体代谢促进了癌症的生长。

线粒体靶向治疗可以为基于基因突变、线粒体代谢或应激生物标志物的特定亚型患者提供双重治疗方法。

一、肠上皮细胞（IEC）的线粒体代谢、线粒体ROS（mtROS）和线粒体驱动的表观遗传调控

 

线粒体代谢在IEC中的作用：

线粒体是细胞能量代谢的核心，线粒体是通过氧化磷酸化（OxPHOS）产生ATP的场所。成熟的肠细胞和结肠细胞更依赖OxPHOS，这种依赖性导致高耗氧量，有助于管腔中的缺氧环境。这种“生理性上皮缺氧”有助于维持小鼠结肠中由专性厌氧细菌主导的肠道微生物群组成。
线粒体ROS信号传导：

①低生理水平的mtROS，在激活各种反应以维持细胞稳态方面发挥着至关重要的作用。虽然ROS是生理信号传导所必需的，但慢性升高的ROS在肠道炎症期间是病理性的。

②线粒体质量控制机制的调控，包括裂变和融合、生物发生和线粒体自噬，均受mtROS动态调控。

线粒体代谢的表观遗传轴：线粒体通过提供必需的代谢产物，如乙酰辅酶A（acetyl-CoA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAMe），对组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化和 DNA 甲基化起到关键作用，进而影响基因表达和细胞功能。

二、上皮细胞线粒体功能障碍对炎症性肠病（IBD）发生和发展的影响

肠道炎症导致线粒体功能障碍：

炎症环境下，免疫细胞释放的炎症因子和ROS能够直接损伤IEC的线粒体，导致线粒体DNA损伤、功能障碍以及结构完整性被破坏。
当通过电子传递链（ETC）的电子流受到抑制时，受损的线粒体进一步导致ROS升高，从而增加超氧化物的产生。

线粒体功能障碍损害肠道屏障，改善线粒体功能有助于肠道屏障的恢复：

①mtROS表达上升会激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18等炎症细胞因子的成熟和分泌，加剧炎症反应。一项临床前研究表明，IL-18通过阻止结肠中的杯状细胞成熟和分化，放大了结肠炎期间的肠道损伤并导致屏障功能障碍。

②具有相同核基因组但具有增强粘膜OxPHOS和ATP水平的mtDNA多态性的共生小鼠表现出对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的保护作用；线粒体生物发生的主要调节因子（PGC1A）的激活可以恢复线粒体完整性和肠道屏障功能，并有助于减轻DSS结肠炎小鼠的肠道炎症；此外，促炎细胞因子TNF和IL-1β（在IBD中上调）靶向线粒体以抑制ETC复合物I并增加培养细胞系中mtROS的产生，抗TNF疗法显示出对肠道和其他发炎器官线粒体功能障碍的保护作用。

③除mtROS外，线粒体功能障碍还导致mtDNA 释放到胞质中或细胞外，充当损伤相关分子模式（DAMP）诱导炎症信号传导。氧化的mtDNA可以激活toll样受体、cGAS-STING信号传导和NLRP3炎症小体，以增加原代细胞中的炎性细胞因子。多项研究表明IBD患者循环中mtDNA增加。mtDNA释放的机制尚未完全阐明，但临床前研究表明VDAC1参与线粒体外膜的寡聚化和孔形成。用VDAC1寡聚化抑制剂VBIT-4和VBIT-12治疗的小鼠免受DSS诱导的结肠炎、相关mtDNA 释放和NRLP3炎症小体激活的影响。
这些结果表明，靶向VDAC1和mtDNA 释放可能是IBD的有益治疗策略。

线粒体功能障碍与NAD缺乏之间的联系：

NAD是参与许多信号通路和线粒体代谢的重要中间体。NADH是NAD的还原形式，通过向ETC复合物I提供电子被氧化为NAD，从而驱动OxPHOS。NAD浓度水平降低可导致SIRT1和SIRT3的活性降低，它们是线粒体稳态的调节因子，包括代谢（OxPHOS、乙酰辅酶A和FAO的产生）、生物发生和抗氧化反应。
在小鼠实验性结肠炎期间，IECs中NAD浓度水平降低，导致SIRT1活性降低无法激活PGC1A来抑制线粒体生物发生。使用烟酰胺核苷（一种NAD前体）靶向恢复NAD水平的治疗方法被证明可以抑制小鼠的实验性结肠炎并恢复依赖于IEC PGC1A激活的线粒体功能。
健康和疾病状态下肠道微生物群对线粒体的调控作用：健康状态下，肠道菌群代谢产生短链脂肪酸（SCFAs），促进IEC的氧化磷酸化，维持肠道微环境的厌氧状态，形成有益的反馈循环。
IBD病理状态下，肠道菌群的组成改变，SCFAs代谢减少，使IEC转向更依赖糖酵解的代谢，导致IEC线粒体功能紊乱，进而促进致病菌的生长和炎症的发展。
线粒体质量控制的改变：线粒体质量控制机制，包括线粒体自噬、线粒体生物合成、分裂与融合，对于维持IEC的线粒体健康和功能至关重要。在IBD中，这些质量控制机制可能发生紊乱，导致线粒体功能障碍，进而影响IEC的稳态和炎症反应。例如，新诊断的溃疡性结肠炎患者表现出PGC1A（线粒体生物发生的主要调节因子）和调节ATP产生的基因抑制。自噬受损的小鼠模型表现出受损线粒体的积累和隐窝细胞死亡。

三、上皮细胞线粒体在结直肠癌（CRC）发展中的作用

CRC代谢：CRC的代谢表型是异质性和动态的，一些肿瘤细胞表现出糖酵解代谢偏好，也有一些细胞依赖线粒体氧化磷酸化来满足能量和生物合成需求。
结直肠癌早期线粒体代谢的作用：在CRC的早期阶段，ISCs中线粒体丙酮酸载体（MPC）的下调可阻止丙酮酸进入线粒体，并通过氧化磷酸化（OxPHOS）抑制葡萄糖代谢。这一过程导致有氧糖酵解和乳酸形成上调。线粒体代谢通过脂肪酸和谷氨酰胺向脂肪酸氧化（FAO）转变。此外，脂肪饮食或肥胖触发了ISCs脂肪酸氧化，并在驱动肿瘤发生的初始阶段中起着主导作用。
结直肠癌晚期线粒体代谢的作用：高结直肠癌晚期的癌细胞根据营养物质的可利用性和肿瘤微环境，通过线粒体代谢葡萄糖、脂肪酸和谷氨酰胺。当线粒体损伤时（缺氧或膜电位丧失），会通过激活WNT信号通路刺激线粒体生物发生，增加线粒体数量，促进肿瘤进展。WNT信号也被线粒体FAO激活。NOTCH通路通过线粒体融合蛋白和Bcl-xL激活促生存信号通路，这些线粒体蛋白致力于维持线粒体的生物能学和功能，进而使CRC细胞存活和肿瘤进展。
CRC中的线粒体自噬：线粒体自噬在结直肠癌中的作用仍然存在争议。有研究表明线粒体自噬可以去除受损的线粒体，调节线粒体稳态并激活经典致癌途径促进CRC。但也有研究表明增强线粒体自噬可以激活IEC的适应性免疫反应，从而抑制肿瘤细胞的形成和发展。基于这些观察结果，考虑线粒体自噬的冲突作用可能归因于其CRC模型的不同。

四、靶向线粒体治疗IBD和CRC

靶向线粒体治疗IBD和CRC的潜力：

对于IBD，可能受益于线粒体靶向治疗的患者可能包括那些携带与线粒体功能或自噬受损（影响线粒体自噬）相关的IBD风险等位基因的患者、循环mtDNA水平高的患者、线粒体诱导的上皮屏障功能障碍或溃疡的患者或粘膜线粒体功能障碍相关的微生物群生态失调转化的患者。对于CRC，线粒体靶向疗法提供了一种改变代谢和ATP产生的方法，而ATP是肿瘤生长和进展的核心。

IBD中的线粒体靶向治疗：

IBD的治疗包括线粒体ROS（mtROS）抑制剂（如MitoQ）、NLRP3炎性小体抑制剂（如GSK1070806、非诺贝特和阿托伐他汀）、PGC-1α激活剂（如罗格列酮）、短链脂肪酸等。这些治疗旨在增强线粒体功能、抑制炎症和促进黏膜修复。

CRC中的线粒体靶向治疗：CRC的治疗包括抑制线粒体呼吸的药物（如二甲双胍、mito-CP、5-ASA、度维利塞和青霉素）、ROS激动剂（如度维利塞和条叶蓟素）以及caspase介导的凋亡诱导剂（如5-ASA、阿司匹林和青霉素）等。这些治疗旨在通过影响线粒体功能和代谢来抑制肿瘤生长和转移。

五、线粒体功能障碍与IBD和CRC的因果关系

IBD和CRC导致线粒体功能障碍：在IBD中，炎症介质、ROS和微生物产物可直接损害线粒体，表明线粒体健康受损是活动性炎症的下游结果。在这种情况下，抑制炎症反过来会挽救线粒体健康，但未来需要详细的研究来证明这一点。在CRC中，肿瘤微环境的变化和代谢重编程可能导致线粒体功能的适应性变化，促进肿瘤细胞的增殖和存活。
线粒体功能障碍引起IBD和CRC：对于IBD来说，在具有线粒体相关基因突变的患者中，线粒体的改变是驱动疾病的起始事件。具有线粒体功能基因突变的小鼠模型，表现出自发性肠道炎症，并表明线粒体功能障碍与其他损伤（微生物群、环境触发因素和持续性线粒体损伤）相结合时可能是疾病的原因。对于CRC来说，肿瘤转化前结肠ISC中的mtDNA突变以及线粒体代谢改变驱动CRC的起始。

研究总结

线粒体代谢和信号传导的改变与胃肠道疾病有关，包括IBD和CRC。上皮线粒体是ROS氧化损伤、促炎细胞因子和影响线粒体健康、代谢和IBD致病信号传导的微生物代谢物的下游靶标，包括细胞质和线粒体ROS 升高、NLRP3激活和mtDNA释放。它们会聚集以损害屏障功能，诱导IEC死亡和微生物群失调转变。
就CRC而言，线粒体功能障碍与在慢性损伤存在下启动肿瘤发生的细胞类型改变有关。在结直肠癌的晚期，线粒体代谢会促进癌症的生长。随着线粒体靶向治疗在这些疾病中的测试，人们可以想象一种更加个性化的方法，用于基于基因突变、线粒体代谢或应激生物标志物的特定亚型患者，作为当前治疗的双重方法。

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