以巨噬细胞为关键词在PubMed搜索,2014至2024年的十年间发文合计156356篇,年均发文14214篇。其中2021年达到发文量顶峰21261篇,2020增长率最快为16.07%。可见大家对巨噬细胞的解析仍处于热门阶段。
几乎每一种人类疾病都涉及到巨噬细胞,因此近年来也成为了生命科学和医学领域的研究热点。
巨噬细胞作为机体免疫系统中的重要组成部分,在免疫应答、炎症反应、疾病治疗等方面具有广泛的应用和研究前景。因此,巨噬细胞的性质、功能、调控机制以及与其他细胞的相互作用等方面都成为研究的热点。
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什么是巨噬细胞?
1. 巨噬细胞的发现
巨噬细胞(macrophage,mφ)由Elia Metchnikoff在1882年首次在海星幼体中发现的先天免疫细胞。基于对吞噬作用的解释,揭开了先天免疫系统的神秘面纱,Elia Metchnikoff和Paul Ehrlich一起获得1908年诺贝尔奖(生理学和医学奖)。
2. 巨噬细胞的来源、活化
巨噬细胞来源于骨髓中的单核细胞,这些单核细胞在进入血液循环后,迁移到各种组织中成为组织驻留的巨噬细胞。
巨噬细胞通常由胚胎祖细胞产生,包括来自卵黄囊巨噬细胞的输入,独立于血液的单核细胞,以及来自骨髓的成年单核细胞。巨噬细胞的免疫调节、功能可塑性和表型变化主要集中在细胞因子、转录和表观遗传偏差。
巨噬细胞具有高度异质性,例如骨髓中的巨噬细胞叫破骨细胞(Osteoclast)、中枢神经系统中的巨噬细胞叫小胶质细胞(Microglial cell)、肺脏中的巨噬细胞叫肺泡巨噬细胞(Alveolar macrophage)、肝脏中的叫枯否细胞(Kupffer cell)、结缔组织(Connective tissue)中的叫组织细胞以及脾脏中的叫白髓巨噬细胞、红髓巨噬细胞、边缘区巨噬细胞、嗜金属巨噬细胞等。
▲常见的巨噬细胞类型
补充:TAM
巨噬细胞不仅仅出现在正常组织中,肿瘤相关巨噬细胞被称为TAM ( Tumor-associated Macrophages ) 。TAM是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中演变成巨噬细胞,能够表达CD11b,GR-1等。在已成熟肿瘤中,TAM刺激肿瘤迁移,并能促进肿瘤血管生成。
巨噬细胞的表型及功能随着肿瘤进展的不同阶段而变化,具有双重作用:在肿瘤早期,巨噬细胞起到促进炎症反应及免疫监视作用,同时呈递肿瘤相关抗原,并具有直接抗肿瘤的细胞毒性效应,从而抑制肿瘤的发展。在肿瘤的进展期,肿瘤微环境发生了改变,其中的巨噬细胞能够促进血管生成,抑制T细胞及NK细胞活性,从而抑制免疫系统抗肿瘤效应。
根据统计,超过80%的研究显示巨噬细胞的密度和病患的预后不良相关,由于不同癌症中的TAM分泌的细胞因子以及激活TAM的细胞因子都不尽相同,因此目前认为其中起作用的是巨噬细胞相关细胞因子。在乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肝细胞癌和结直肠癌预后不良病例中,主要调节巨噬细胞的CSF-1出现过表达;CCL-2则在众多癌症中过表达,也与乳癌、结直肠癌和甲状腺癌的不良预后相关。
帮助肿瘤生长的方向大致有几种:炎症反应、免疫调节、血管生成、血管浸润、肿瘤细胞侵袭等。比如:上调MMP和EGFR等受体表达,破坏基底膜、溶解细胞外基质,可以促进肿瘤迁移和侵袭;通过激活PDL1-PD1和CD47-SIPRα的信号通路来抑制T细胞的作用,导致其失活及组织异构;促进VEGF等因子分泌,可以促进淋巴管生成和肿瘤生长。因此控制TAM相关细胞因子或信号通路,也是治疗癌症的一种策略。
3. 巨噬细胞的功能和调控机制
① 巨噬细胞的功能
吞噬作用:
巨噬细胞能够识别和吞噬细胞碎片、病原体等异物,从而清除体内的有害物质。这是巨噬细胞最基本的功能之一。
抗原提呈:
巨噬细胞能够将吞噬的病原体或细胞碎片进行加工处理,将抗原提呈给T淋巴细胞,从而引发特异性免疫应答。
细胞因子分泌:
巨噬细胞能够分泌多种细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等,参与机体的免疫调节和炎症反应。
② 巨噬细胞的调控机制
分化调控:
巨噬细胞的分化受到多种因素的调控,如集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落 刺激 因子(GM-CSF)等。这些因子能够促进巨噬细胞的分化和发育。
激活调控:
巨噬细胞的激活受到多种因素的调控 ,如病原体、细胞因子等。激活后的巨噬细胞会表现出更强的吞噬作用、抗原提呈能力和细胞因子分泌能力。
功能调控:
巨噬细胞的功能受到多种因素的调控,如炎症介质、受体信号通路等。这些因素可以影响巨噬细胞的吞噬作用、抗原提呈和细胞因子分泌等功能。
③ 巨噬细胞与其他免疫细胞之间的相互作用
巨噬细胞与其他免疫细胞之间存在着密切的相互作用。例如,巨噬细胞可以与T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等进行相互作用,共同参与机体的免疫应答和炎症反应。